Tương quan chéo giả định mối quan hệ tuyến tính giữa 2 bộ dữ liệu. Trong khi thông tin lẫn nhau chỉ giả định rằng một giá trị của một tập dữ liệu nói lên điều gì đó về giá trị của tập dữ liệu kia.
Vì vậy, thông tin lẫn nhau làm cho các giả định yếu hơn nhiều.
Một vấn đề truyền thống được giải quyết với thông tin lẫn nhau là căn chỉnh (đăng ký) hai loại hình ảnh y tế, ví dụ như siêu âm và hình ảnh X quang. (thông thường, các loại hình ảnh được gọi là phương thức, vì vậy vấn đề được đặt tên là đăng ký hình ảnh đa phương thức).
Đối với cả X-quang và siêu âm, một vật liệu cụ thể, nói là xương, dẫn đến một 'độ sáng' nhất định trong hình ảnh. Trong khi một số vật liệu dẫn đến hình ảnh X-quang và siêu âm sáng, đối với các vật liệu khác (ví dụ như chất béo) thì có thể ngược lại, một là sáng, còn lại là tối. Do đó, không phải trường hợp nào các phần sáng của hình ảnh X quang cũng là phần sáng của siêu âm.
Do đó, thông tin lẫn nhau vẫn là một tiêu chí hữu ích để căn chỉnh hình ảnh, nhưng tương quan chéo thì không.